Haematologica Reports

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La terapia antifungina empirica in oncoematologia: criteri di scelta
Corrado Girmenia

Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università “La Sapienza”, Roma

La terapia antifungina empirica viene largamente impiegata da due decenni nei pazienti affetti da patologie oncoematologiche in corso di febbre e neutropenia.¹ L’elevata letalità correlata alle micosi invasive e l’utilità di un trattamento precoce hanno indotto ad adottare anche per gli antifungini la stessa politica già impiegata con successo nella terapia antibatterica. In realtà i risultati positivi ottenuti per le infezioni batteriche non lo sono stati per le infezioni fungine per le quali si è in cerca di nuove strategie con l’impiego di nuovi antifungini ma soprattutto con la rivalutazione critica degli approcci terapeutici, compreso lo stesso uso empirico della terapia antimicotica.
L’utilizzo ormai universalmente riconosciuto della terapia antifungina empirica, tuttavia, non deriva da evidenze scientifiche solide e confermate negli anni. Storicamente, il primo studio randomizzato di terapia antifungina empirica risale al 1982, quando Pizzo e coll.² hanno condotto un trial clinico di terapia antibatterica e antimicotica in pazienti con neutropenia febbrile con l’intento di dare risposta a due importanti quesiti clinici:
1) la terapia antibatterica deve essere proseguita se la febbre persiste?
2) Pur continuando il trattamento antibatterico, è indicato iniziare empiricamente anche un trattamento antifungino?
Questi quesiti, paradossalmente non sono stati ancora risolti in quanto, di fatto, continuano a rappresentare ancora importanti dilemmi che quotidianamente affrontiamo nella gestione clinica dei pazienti oncoematologici. Lo studio di Pizzo e coll. ha tentato di dare una risposta valutando solo 50 pazienti con febbre persistente da 7 giorni ed ottenendo i risultati sintetizzati nella Tabella 1. In totale, un numero maggiore di infezioni fungine è stato documentato nei pazienti che non avevano ricevuto terapia con amfotericina B (AmB) desossicolato mentre non vi era alcuna differenza in termini di mortalita. Nonostante i risultati di discutibile valore scientifico, se consideriamo il numero esiguo di pazienti arruolati nello studio, gli autori concludevano che la terapia antifungina empirica sembrava utile nella riduzione delle infezioni fungine documentate ma che, in considerazione del profilo di tossicità del farmaco, si rendeva necessario riservare tale trattamento alle categorie a maggiore rischio.
Alcuni anni dopo, nel 1989, veniva pubblicato uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico dell’EORTC che confrontava 68 pazienti trattati empiricamente con AmB desossicolato e 64 pazienti di controllo non trattati (Tabella 1).³ Nel gruppo di pazienti non trattati con antifungino venivano diagnosticate un maggior numero di infezioni fungine e, soprattutto, solo in questo gruppo sono avvenuti 4 decessi per infezione fungina disseminata.
Dall’esperienza condotta dall’EORTC ad oggi non sono stati più effettuati studi prospettici randomizzati disegnati per confermare l’utilità dell’uso della terapia antifungina empirica, al contrario, la validità di questo approccio non è stata più messa in discussione e, di fatto, tutti i nuovi farmaci antifungini sistemici alternativi all’AmB desossicolato sono stati sperimentati primariamente per questa indicazione.
Al di là di queste considerazioni, l’approccio terapeutico empirico alla neutropenia febbrile ha subito negli anni una evoluzione di tipo metodologico anche alla luce dei progressi nella diagnostica delle infezioni fungine e della esperienza clinica che è progressivamente maturata nei vari centri di oncoematologia. L’indicazione all’inizio di un trattamento antifungino empirico non sembra essere più dettata da un puro conteggio dei giorni di piressia ma anche dalla valutazione clinica del singolo paziente. A tal riguardo, le linee guida dell’IDSA pubblicate nel 2002 sottolineano come la persistenza di febbre in corso di neutropenia non debba essere considerata l’unico criterio all’inserimento della terapia antifungina empirica (Figura 1a e 1b).¹ Infatti, nei casi di febbre persistente dopo 5-7 giorni di adeguata terapia antibatterica in un paziente clinicamente stabile o con un prevedibile breve periodo di neutropenia può essere corretto un atteggiamento di attesa in quanto, in queste condizioni cliniche, il rischio di una sottostante grave infezione fungina è molto contenuto e non giustifica un trattamento antimicotico potenzialmente tossico o costoso. Al contrario, nei casi di febbre persistente associata a condizioni cliniche in peggioramento, in assenza di segni di infezione batterica e con previsione di un periodo di neutropenia ancora lungo, l’uso della terapia antifungina empirica è consigliato.
Le maggiori critiche alla terapia antifungina empirica derivano dalla difficoltà di capire se il paziente trattato empiricamente per una febbre persistente è effettivamente affetto da una infezione micotica il cui unico segno è rappresentato dalla febbre. Il rischio è che un numero elevato di episodi febbrili refrattari alla terapia antibatterica ad ampio spettro possa essere dovuto ad eziologie, infettive e non, diverse da una infezione fungina, quindi il trattamento antimicotico in questi casi risulterebbe gravato di inutili costi e potenziale tossicità. Le cause di febbre in un paziente neutropenico sono molteplici e solo in una minoranza dei casi viene documentata l’eziologia. In particolare, l’origine fungina di un episodio febbrile persistente in corso di neutropenia sembra essere non superiore al 45% dei casi ed il restante 55% sembra essere dovuto ad altri patogeni (batteri resistenti, virus, parassiti) e a cause non infettive (GVHD, febbre da farmaci, febbre da malattia neoplastica, cause non definite) (Tabella 2).⁴ Alla luce di questi dati sembra evidente che in un numero non indifferente di pazienti con febbre non rispondente a terapia antibatterica il trattamento antifungino potrebbe essere improprio.
Una soluzione a questo problema potrebbe essere il miglioramento dell’approccio diagnostico che non solo potrebbe aumentare il numero di documentazioni di infezione fungina, ma soprattutto dovrebbe essere in grado, con ragionevole valore predittivo, di escludere la presenza di una infezione micotica, evitando quindi il classico trattamento antifungino empirico. L’efficacia diagnostica dei moderni mezzi radiologici (TAC ad alta risoluzione) e dei metodi microbiologici non colturali (galattomannano di Aspergillus e PCR) sembra aver raggiunto livelli molto elevati, tali da rendere sempre più sensibile l’approccio diagnostico delle infezioni fungine anche in senso negativo. In pratica, un paziente neutropenico febbrile con TAC del torace negativa, assenza di galattomannano dosabile nel sangue e negatività dei comuni esami colturali ha una elevata probabilità di non essere affetto da una micosi invasiva, pertanto in tal caso potrebbe essere evitato il trattamento antifungino empirico. Un simile approccio clinico è stato recentemente testato da Maertens e coll in uno studio prospettico in pazienti con neutropenia febbrile in cui il trattamento antifungino veniva iniziato solo in caso di obiettività radiologica o sierologia (preemptive antifungal therapy).⁵ L’approccio diagnostico-terapeutico adottato in questo studio è schematizzato nella Figura 2.
In base a tale algoritmo diagnostico il trattamento antifungino veniva riservato solo ai pazienti con almeno due campioni di siero positivi per galattomannano (ad un cutoff di 0,5) o con obiettività radiologica associata ad un isolamento colturale. I pazienti che non presentavano queste caratteristiche venivano ulteriormente monitorizzati senza iniziare alcun trattamento antifungino anche se persistentemente febbrili.
Di 117 episodi di neutropenia febbrile, in ben 41 (35%) casi la febbre persisteva dopo 5 giorni di terapia antibatterica, ma il trattamento antifungino è stato iniziato in soli 10 pazienti (7,7%) che presentavano i criteri clinico-microbiologici sopra descritti. Solo una diagnosi di zigomicosi è sfuggita a tale approccio diagnostico. In sostanza, nella esperienza di Martens, tale algoritmo diagnostico-terapeutico ha permesso di ridurre del 78% l’uso della terapia antifungina empirica con positivi risultati in termini di efficacia terapeutica. In un editoriale di commento a questo studio,⁶ de Pauw ha sottolineato l’esigenza di impiegare la terapia antifungina in base ad evidenze cliniche e microbiologiche e di tentare di abbandonare quindi il classico uso puramente empirico di un farmaco antifungino in pazienti che in oltre il 50% dei casi non sono affetti da una infezione micotica. Gli strumenti diagnostici di cui disponiamo attualmente sembrano permettere il contenimento di un approccio terapeutico antifungino empirico che non solo è gravato di tossicità e costi, ma che non permette l’ottimizzazione dello stesso trattamento in un’era in cui disponiamo di numerosi farmaci con differente attività antimicrobica e farmacocinetica. Un approccio di terapia antifungina diverso dal trattamento empirico dovrebbe, tuttavia, essere validato in studi prospettici, controllati e multicentrici, che dimostrino la superiorità di tale approccio rispetto alla terapia empirica in quanto singole esperienze monocentriche non controllate non possono offrire evidenze scientifiche in grado di superare un approccio utilizzato da oltre 20 anni. Inoltre, è fondamentale sottolineare che il successo di un approccio terapeutico diverso da quello empirico dipende da un attento e continuo monitoraggio clinico in quanto il ritardo nella diagnosi, quindi nella terapia specifica di una infezione fungina, potrebbe essere tragicamente negativo da un punto di vista prognostico. In sostanza, i centri oncoematologici che non usufruiscono di un adeguato supporto microbiologico e radiologico potrebbero non essere in grado di abbandonare il classico approccio terapeutico antifungino empirico alla neutropenia febbrile.
In conclusione, in attesa di solide evidenze scientifiche in grado di supportare l’esclusivo approccio mirato alle infezioni fungine nei pazienti oncoematologici, la terapia empirica continua a rappresentare una importante strategia nei pazienti neutropenici con febbre resistente al trattamento antibatterico. Grazie ai notevoli sforzi della ricerca farmacologica, in questi ultimi anni vari farmaci hanno arricchito l’armamentario terapeutico antifungino, pertanto, contrariamente al tempo in cui l’AmB desossicolato rappresentava l’unico antifungino a disposizione, oggi possiamo scegliere tra molecole diverse con specifiche caratteristiche farmacologiche. La letteratura scientifica di cui disponiamo è sicuramente in grado di delineare i diversi aspetti antimicrobici, farmacodinamici e farmacocinetici dei singoli farmaci che dovrebbero essere presi in considerazione nella scelta di una terapia antifungina ottimale.

Gli studi clinici di terapia antifungina empirica

La tossicità associata all’AmB desossicolato ed i limiti di efficacia in particolare nei pazienti oncoematologici ha indotto al confronto con tutti i nuovi antifungini sistemici che negli anni sono stati sperimentati e immessi nel commercio. Infatti, negli ultimi 15 anni tre prodotti lipidici di AmB [AmB liposomiale, AmB in complessi lipidici (ABLC) e AmB in dispersione colloidale (ABCD)], quattro azoli (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo) ed una echinocandina (caspofungin) sono stati sperimentati in studi controllati multicentrici di terapia empirica.^7-17
Il primo studio prospettico, randomizzato, pubblicato nel 1991, ha confrontato l’AmB desossicolato con alte dosi di ketoconazolo per os.10 Lo studio, su 64 pazienti valutabili, ha sostanzialmente dimostrato un fallimento del trattamento con il ketoconazolo che è risultato meno efficace e più tossico dell’AmB desossicolato. L’azolo non è stato di fatto più impiegato in terapia empirica. Negli anni successivi, anche il fluconazolo è stato confrontato con l’AmB desossicolato in tre studi randomizzati nonostante lo spettro di attività limitato ai lieviti che ne rende criticabile l’impiego empirico in pazienti soggetti anche ad infezioni da funghi filamentosi.^11-13 Nella Tabella 3 sono sintetizzati i principali risultati di questi tre studi.
Tutti questi studi non hanno dimostrato differenze significative in termini di efficacia tra i due farmaci mentre, come era attendibile, il fluconazolo ha presentato uno spettro di tossicità assolutamente più vantaggioso rispetto all’AmB desossicolato. Probabilmente la bassa incidenza di infezioni da funghi filamentosi è stata determinante nell’efficacia del fluconazolo, infatti, come sottolineato dagli stessi autori l’uso di tale farmaco in terapia empirica dovrebbe essere limitato a categorie di pazienti neutropenici a basso rischio di aspergillosi invasiva come, ad esempio, la popolazione pediatrica non sottoposta a trapianto di cellule staminali nella quale, entro certi limiti, le infezioni da Candida rappresentano le principali micosi in corso di neutropenia.
I farmaci antifungini in commercio che posseggono uno spettro di azione simile all’AmB desossicolato, attivi quindi sia nei confronti dei lieviti che dei funghi filamentosi, sono i prodotti lipidici di AmB, gli azoli itraconazolo e voriconazolo e l’echinocandina caspofungin. Tutti questi farmaci sono stati valutati in studi clinici controllati. Sia AmB liposomiale che ABCD hanno dimostrato efficacia paragonabile a quella dell’AmB desossicolato ma tossicità renale notevolmente inferiore (Tabella 4).^7-9 L’AmB liposomiale, inoltre ha dimostrato vantaggi significativi in termini di tollerabilità con una minore incidenza di brividi e reazioni febbrili in corso di infusione.⁸ L’AmB liposomiale a due diversi dosaggi (3 e 5 mg/kg/die) è stata confrontata con ABLC dimostrando vantaggi in termini di letalità e di tossicità.⁹ In base ai risultati di questi studi le Agenzie regolatorie americana (FDA) ed europea (EMEA) hanno riconosciuto all’AmB liposomiale l’indicazione nella terapia empirica della febbre persistente in corso di neutropenia.
Le linee guida dell’IDSA pongono l’indicazione all’uso empirico dell’AmB liposomiale nei casi di patologia renale di base o, in terapia di salvataggio in pazienti intolleranti o non rispondenti all’AmB desossicolato.¹ La cautela nell’impiego in prima linea di un farmaco come l’AmB liposomiale che ha dimostrato, rispetto alla formulazione desossicolato il vantaggio della minore tossicità è determinata soprattutto dalla enorme differenza di costo tra i due antifungini che necessariamente deve essere tenuta in considerazione nella complessa politica dell’uso dei farmaci.
Gli azoli itraconazolo e voriconazolo sono farmaci antifungini di particolare interesse in quanto ad ampio spettro di azione (anche se entrambi non attivi nei confronti degli zigomiceti) e disponibili sia nella formulazione orale che endovenosa. Sia itraconazolo che voriconazolo sono stati valutati in studi multicentrici, prospettici, controllati che hanno dimostrato efficacia simile e minore tossicità rispettivamente nei confronti di AmB desossicolato e AmB liposomiale (Tabella 5).^14,15 Tuttavia, nello studio di Walsh e coll il voriconazolo non ha raggiunto l’obiettivo della non inferiorità di efficacia rispetto all’AmB liposomiale in quanto, ad una valutazione complessiva, il limite di -10,6% del 95% di intervallo di confidenza di differenza tra i due trattamenti superava il limite predefinito di -10% per stabilire la non inferiorità di un farmaco rispetto all’altro. Inoltre, dei 5 obiettivi dell’endpoint composito, ben 4 erano a sfavore di voriconazolo che ha mostrato vantaggi solo relativamente alle infezioni micotiche intercorrenti (breakthrough infections). In base ai risultati di questo studio il voriconazolo non ha ottenuto dalle agenzie regolatorie l’indicazione all’impiego in terapia empirica.
Al contrario, pur in uno studio con un numero non elevato di pazienti arruolati, l’itraconazolo ha dimostrato di avere caratteristiche paragonabili in termini di efficacia ma vantaggiose in termini di tossicità rispetto all’AmB desossicolato. In base a questi dati, l’FDA americana ha riconosciuto all’itraconazolo e.v. l’indicazione in terapia empirica. Tale indicazione, tuttavia, non è attualmente approvata in Europa.
Nel settembre 2004 sono stati pubblicati i risultati di uno studio nel quale l’AmB liposomiale e caspofungin sono stati confrontati in terapia empirica.¹⁶ Per le dimensioni del campione e per il tipo di disegno usato (i due farmaci sono stati confrontati in doppio cieco) questo rappresenta il più importante studio di tale genere mai effettuato. Ben 1123 pazienti oncologici provenienti da 116 ospedali in 26 nazioni ed affetti da febbre resistente alla terapia antibatterica in corso di neutropenia, sono stati inclusi nello studio e 1095 erano valutabili per l’efficacia. Caspofungin ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità (risposta clinica circa del 34% in entrambi i bracci dello studio) ad una valutazione globale di successo. Tuttavia, i risultati importanti a vantaggio della caspofungina sono stati la migliore attività nel trattamento dei pazienti con infezione fungina presente alla randomizzazione (53% vs 26%) , e, soprattutto, la migliore sopravvivenza della popolazione globale (92,6% vs 89,2%) (Figura 3). Una analisi effettuata stratificando i pazienti per categoria di rischio ha confermato gli stessi vantaggi di caspofungin anche considerando i soli pazienti ad alto rischio (allotrapiantati e con leucemia acuta in recidiva) (Donowitz et al., 44^th ICAAC, Abstract M-1050, Washington, October 2004).
Come era prevedibile, conoscendo la notevole tollerabilità di caspofungin, l’incidenza di effetti collaterali è stata notevolmente inferiore nei pazienti trattati con questo farmaco, specialmente per la minore incidenza di nefrotossicità (2,6% vs 11,5%) e di tossicità peri-infusionale (35,1% vs 51,6%).
Per concludere, questo studio di terapia antifungina empirica fornisce risultati di grande valore scientifico grazie innanzitutto al particolari disegno dello studio (randomizzazione in doppio cieco e ben oltre mille pazienti valutabili), ma soprattutto alle importanti implicazioni cliniche: è la prima volta nella storia degli studi sulla terapia antifungina empirica che un farmaco dimostra vantaggi in termini di efficacia oltre che di tollerabilità. Alla luce di tali risultati, le Agenzie regolatorie FDA ed EMEA hanno espresso parere favorevole all’indicazione di caspofungin nella terapia antifungina empirica in corso di neutropenia.

Confronto fra i risultati dei principali studi di terapia antifungina empirica

Alla luce dei risultati sopra illustrati, attualmente l’AmB liposomiale, l’itraconazolo ed il caspofungin possono essere considerati valide alternative all’AmB desossicolato nella terapia antifungina empirica della neutropenia febbrile. Tale indicazione è stata riconosciuta per tali farmaci dalle Agenzie regolatorie FDA ed EMEA ad eccezione dell’itraconazolo che, ad oggi, ha ottenuto l’indicazione solo dall’FDA americana. A questo punto viene spontaneo chiedersi se e quale dei nuovi farmaci possa essere considerato in termini di efficacia una alternativa vantaggiosa all’AmB desossicolato per questa specifica indicazione.
Una valutazione comparativa richiede l’analisi dei singoli criteri di efficacia impiegati nei vari studi. Valuteremo quindi in maniera analitica i risultati riportati nei quattro principali studi di terapia empirica nei quali sono stato impiegati criteri di valutazione comparabili.^8,14-16
Nei tre studi di Walsh e coll.^8,14-16 il successo della terapia era definito dal raggiungimento di un endpoint composito costituito da 5 obbiettivi: 1) sfebbramento prima della risalita dei granulociti neutrofili; 2) non sospensione della terapia per tossicità o inefficacia; 3) cura di ogni eventuale infezione fungina presente, ma non diagnosticata, all’inizio della terapia empirica (non oltre due giorni dall’inizio della terapia); 4) prevenzione di infezioni fungine intercorrenti (breakthorough infections) insorte dopo due giorni dall’inizio della terapia; 5) sopravvivenza a 7 giorni dal termine della terapia. Lo studio di Boogaerts invece prevedeva criteri di valutazione parzialmente comparabili con quelli adottati negli studi di Walsh e coll.: sfebbramento, sospensione per eventi avversi imputabili all’uso del farmaco, prevenzione di infezioni fungine intercorrenti, sopravvivenza. I risultati relativi ai singoli criteri di efficacia dei vari studi sono riportati in dettaglio nella Tabella 6. Anche se i criteri di efficacia impiegati in questi studi erano comparabili, il confronto dei risultati tra uno studio e l’altro deve essere effettuato con estrema cautela. Infatti, i dati possono in alcuni casi sembrare incongruenti con risultati differenti fra diversi farmaci e fra lo stesso farmaco in diversi studi. In particolare, la percentuale di successi complessivi sembra favorire le due formulazioni di AmB. Tuttavia i risultati migliori sia per AmB desossicolato che per AmB liposomiale derivano da un unico studio di Walsh e coll del 1999,⁸ mentre entrambi i farmaci hanno dimostrato una percentuale di efficacia inferiore in studi successivi nei quali anche gli antifungini di confronto (rispettivamente itraconazolo e voriconazolo o caspofungin) hanno presentato percentuali comparabilmente basse di successo.^14-16 In sostanza l’effetto studio sembra influenzare in modo significativo la percentuale di successi più che l’intrinseca attività dei singoli antifungini.
Anche l’interpretazione dei risultati relativi alle micosi basali e a quelle intercorrenti può indurre a conclusioni fuorvianti. Innanzitutto sembrano criticabili i criteri impiegati per definire queste due entità distinte. Infatti, una infezione diagnosticata entro due giorni dall’inizio della terapia empirica è stata definita basale mentre la stessa infezione diagnosticata dal terzo giorno in poi è stata definita intercorrente. La prima, se rispondente al trattamento, è stata considerata un successo, mentre la seconda sempre un fallimento indipendentemente dall’evoluzione clinica. Quante delle infezioni considerate intercorrenti, quindi fallimento terapeutico, erano in realtà una infezione di base che è esordita con la sola febbre e che ha espresso tardivamente chiari segni clinici e microbiologici? L’incongruenza di queste definizioni è tra l’altro dimostrata dalla sorprendente migliore efficacia di alcuni farmaci nel curare una infezione di base piuttosto che nel prevenire l’insorgenza di una infezione intercorrente. L’esempio eclatante è rappresentato dal primo studio di Walsh e coll⁸ nel quale sia AmB desossicolato che AmB liposomiale hanno dimostrato una maggiore efficacia rispetto agli studi successivi nel curare le micosi di base e contemporaneamente la minore efficacia nel prevenire infezioni intercorrenti. Come sottolineato da Klastersky in un suo recente editoriale,¹⁸ questa sorprendente dissociazione di efficacia antimicotica non è altro che l’effetto di un artificioso gioco di definizioni. Per quanto sopra i risultati relativi alla capacità di curare o di prevenire l’insorgenza di micosi invasive osservati negli studi di terapia empirica non sembrano un attendibile criterio di scelta tra i vari farmaci.
L’analisi cumulativa dei casi di infezione intercorrente in corso di trattamento empirico con i vari antifungini permette comunque di effettuare alcune osservazioni sull’attività antimicrobica intrinseca dei vari antimicotici. Come sintetizzato nella Tabella 7, l’incidenza totale di infezioni intercorrenti nei vari studi è stata relativamente bassa variando dal 1,9% per il voriconazolo al 6,1% per l’AmB desossicolato. Il dato interessante, ma tutto sommato atteso, è rappresentato dalla maggiore incidenza, anche se non significativa, di infezioni intercorrenti da Aspergillus species nei pazienti trattati con una formulazione di AmB. Questo probabilmente rispecchia la ridotta attività dell’AmB nei confronti di alcune specie di Aspergillus come A.terreus, A.flavus e A.versicolor verso i quali sia i triazoli che le echinocandine sembrano mantenere una elevata attività antimicrobica. Al contrario, delle poche infezioni intercorrenti da zigomiceti osservate, la maggior parte sono insorte in pazienti in trattamento con voriconazolo e caspofungin che intrinsecamente sono inattivi nei confronti di questi generi fungini. Per quanto riguarda le infezioni intercorrenti da Candida species, la bassa incidenza in corso di trattamento con i farmaci triazolici è di difficile interpretazione in quanto proprio questa classe di antifungini presenta ben noti limiti di attività nei confronti di alcune specie di Candida.
Un criterio di efficacia sicuramente importante è rappresentato dalla sopravvivenza anche se la valutazione risente del fatto che in questa popolazione di pazienti le cause di morte differenti dalla presunta micosi invasiva sono probabilmente prevalenti. Tale importante aspetto sembra giustificare il fatto che in quasi tutti gli studi la sopravvivenza associata a due farmaci a confronto è risultata quasi sovrapponibile, inoltre la differente mortalità osservata nei vari studi (dall’14% a meno del 6%) sembra dipendere più dalle caratteristiche cliniche generali di base dei pazienti che dall’efficacia dimostrata dai farmaci nei vari trials. Solo nello studio che confrontava caspofungin ad AmB liposomiale l’echinocandina ha dimostrato di offrire vantaggi significativi in termini di sopravvivenza come illustrato nella Figura 3.¹⁶
Contrariamente ai sopra menzionati parametri di efficacia clinica i vari studi sono stati in grado di mostrare chiaramente i profili di tossicità dei vari farmaci. Nella Tabella 8 sono sintetizzati in maniera comparativa i principali effetti collaterali da infusione e tardivi osservati nei diversi studi. Il farmaco con il profilo peggiore di tossicità e tollerabilità è senza dubbio l’AmB desossicolato i cui effetti collaterali principali sono rappresentati da nefrotossicità, ipokaliemia e reazioni infusionali come brividi, febbre e dispnea. Gli stessi effetti collaterali, anche se in minor misura, sono stati osservati in tutti gli studi nei pazienti trattati con AmB liposomiale. In senso assoluto, voriconazolo, itraconazolo e, soprattutto, caspofungin hanno dimostrato il profilo di tossicità e tollerabilità più vantaggioso. Un effetto collaterale specifico del voriconazolo è rappresentato da transitori disturbi visivi di vario tipo osservati in oltre un quinto dei pazienti.

Prevenzione e trattamento degli effetti collaterali dell’AmB desossicolato

Fin dalle prime esperienze degli anni ’50 sull’uso dell’AmB desossicolato gli effetti collaterali da infusione e la nefrotossicità sono chiaramente emersi come un grosso limite di questo farmaco.^19-26 Tuttavia, solo negli ultimi 20 anni, in relazione al crescente peso epidemiologico delle gravi micosi invasive e all’esigenza di migliori prospettive terapeutiche, la ricerca clinica e farmacologia si è spinta da una parte nello sviluppo di nuove molecole antimicotiche incluse le formulazioni lipidiche di AmB, dall’altra nella sperimentazione di espedienti pratici finalizzati al contenimento dei gravi effetti collaterali del farmaco tradizionale. Molti studi clinici e sperimentali hanno dimostrato ormai da anni che il principale effetto collaterale dell’AmB desossicolato, la nefrotossicità, può essere notevolmente ridotto con una adeguata idratazione e supplementazione di elettroliti, in particolare il sodio.^27-37 Una recente esperienza di Mayer e coll.^33,34 ha elegantemente dimostrato nel topo come la tossicità renale clinicamente rilevabile dipende strettamente dal livello di idratazione (Figura 4), anche se i topi adeguatamente idratati continuano a presentare a livello istologico segni di danno glomerulare e tubulare pur mantenendo una adeguata clearance della creatinina. Gli stessi autori hanno dimostrato in uno studio retrospettivo in pazienti leucemici con neutropenia febbrile come un adeguato apporto idrico ed elettrolitico determini un significativo abbattimento della nefrotossicità in corso di trattamento con AmB desossicolato (Figura 5).
Nonostante le ripetute segnalazioni riportate in letteratura sull’efficacia di queste misure nefroprotettive, gli stessi studi multicentrici nei quali l’AmB desossicolato è stata confrontata con altri farmaci in varie indicazioni cliniche, non ne hanno tenuto conto non fornendo nel protocollo terapeutico alcuna indicazione sulle modalità di idratazione e supplementazione elettrolitica. In sostanza, la tossicità dell’AmB desossicolato è stata sempre valutata senza l’applicazione di semplici accorgimenti atti a contenere gli effetti collaterali del farmaco. Inoltre, la letteratura ad oggi non è stata in grado di fornire precise indicazioni su come dovrebbero essere condotte tali manovre nefroprotettive.
Presso il Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia dell’Università La Sapienza di Roma da anni i pazienti in trattamento con AmB desossicolato sono stati sottoposti ad un regime di idratazione e supporto elettrolitico con chiari vantaggi in termini di nefrotossicità.³⁵ Recentemente, inoltre, in tale Istituto è stato condotto uno studio prospettico in pazienti trattati empiricamente con AmB desossicolato finalizzato alla standardizzazione di tali procedure nefroprotettive. I principali dati di questo studio, che rappresenta la più ampia esperienza prospettica disponibile in letteratura su tale problematica, sono sintetizzati nella Tabella 9. In sintesi, una idratazione endovenosa media giornaliera di 1500 mL/mq con una diuresi di circa 2000 mL/mq ed una supplementazione in particolare di sodio, potassio e magnesio finalizzata a mantenere i livelli sierici degli elettroliti entro i limiti di normalità, ha determinato il contenimento della nefrotossicità a meno dell’8% dei pazienti e nessun paziente ha dovuto ricorrere ad emodialisi o ad altre impegnative misure di supporto clinico a causa del danno renale.
Oltre alla nefrotossicità anche gli effetti collaterali da infusione incidono in modo significativo sulla tollerabilità dell’AmB desossicolato. In particolare, i brividi, la nausea, il vomito la febbre e gli eventi respiratori acuti possono motivare la sospensione del trattamento o, quanto meno, compromettere la compliance del paziente al trattamento. Nel 1988, 69 centri statunitensi hanno partecipato ad uno studio prospettico disegnato per valutare l’incidenza degli effetti collaterali da infusione di AmB desossicolato e individuare gli schemi di prevenzione di tali effetti collaterali impiegati nei vari centri.⁴³ Di 397 pazienti considerati, 282 (71%) hanno sviluppato almeno un effetto collaterale da infusione durante i primi 7 giorni di trattamento. I due principali effetti collaterali sono stati febbre (51%) e brividi (28%). Nella maggior parte dei casi entrambi gli effetti collaterali sono comparsi precocemente nei primi due giorni di trattamento e la loro intensità è diminuita in maniera significativa nei giorni successivi come a significare lo sviluppo di tolleranza da parte dei pazienti. In particolare, dei 62 pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento farmacologico di profilassi in oltre il 50% dei casi le reazioni sono scomparse spontaneamente nei giorni successivi (mediamente in seconda giornata di terapia). Altri effetti collaterali come nausea, vomito e cefalea, pur essendo molto meno frequenti rimanevano costanti durante tutto il trattamento. I principali schemi di pretrattamento in prevenzione degli effetti collaterali da infusione sono stati gli steroidi, il paracetamolo, gli antistaminici e l’eparina da soli o in diverse combinazioni. Complessivamente, l’efficacia dei vari schemi di pretrattamento è stata tra loro sovrapponibile. In questa esperienza, nessun centro ha impiegato la meperidina (farmaco oppioide) nel trattamento dei brividi. Tuttavia, alcune esperienze della letteratura sembrano suggerire l’utile impiego di tale farmaco nel trattamento dei pazienti che sviluppano tale effetto collaterale in corso di infusione di AmB desossicolato.⁴⁴
Negli anni ’90 alcune esperienze monocentriche sembravano suggerire che la diluizione di AmB desossicolato in soluzione lipidica (p.es. Intralipid) fosse in grado di ridurre la nefrotossicità e gli effetti collaterali da infusione del farmaco.^45-47 Tali evidenze, tuttavia, sono state smentite in studi successivi che dimostravano la non miscelabilità dei due composti e, addirittura, associavano l’infusione di tale emulsione ad una aumentata incidenza di effetti collaterali respiratori.^48,49 Da vari anni ormai tale espediente per limitare la tossicità dell’AmB desossicolato è stato praticamente abbandonato.
?Recentemente, un gruppo svizzero ha sperimentato la somministrazione di AmB desossicolato in infusione continua nelle 24 ore dimostrando una significativa riduzione sia degli effetti collaterali da infusione che della nefrotossicità rispetto alla infusione convenzionale in 4 ore.^50-52 Tale tipo di somministrazione sembra associarsi ad una minore incidenza di danni renali anche in pazienti trapiantati in trattamento con ciclosporina,⁵¹ inoltre sembra permettere un aumento del dosaggio fino a 2 mg/kg/die. Tali dati, tuttavia, non sono stati confermati in altre esperienze cliniche anche perché da un punto di vista farmacologico la somministrazione in infusione continua di un farmaco dose-dipendente come l’AmB desossicolato potrebbe compromettere l’efficacia antimicotica del trattamento. Sembrerebbe quindi più opportuno attendere eventuali dati di efficacia prima di poter proporre questo tipo di somministrazione dell’AmB desossicolato.
In conclusione, l’AmB desossicolato è chiaramente associata a effetti collaterali da infusione e da nefrotossicità che ne limitano in maniera significativa l’impiego. Tuttavia, numerose esperienze cliniche sembrano dimostrare che semplici misure nefroprotettive sono in grado di contenere in maniera significativa la tossicità renale del farmaco e che la premedicazione farmacologia può limitare i fastidiosi effetti collaterali da infusione. Uno schema di somministrazione di AmB desossicolato, delle misure nefroprotettive e di prevenzione degli effetti collaterali è sintetizzato nella Tabella 10.

I costi

Come indicato nella Tabella 11 che sintetizza il costo giornaliero dei singoli trattamenti antifungini in base al peso del paziente (Policlinico Umberto I di Roma, Giugno 2005), la dose giornaliera di AmB-d (Fungizone®) viene a costare da 40 a 60 volte in meno rispetto a quella di altri antifungini endovenosi ad ampio spettro in commercio. Se consideriamo un trattamento antifungino empirico della durata di 10 giorni per un uomo di 70 kg, tenendo conto anche della dose di carico necessaria per caspofungin e voriconazolo, il costo del farmaco è di 127,20 Euro per l’AmB desossicolato (Fungizone®), 5925,20 Euro per l’AmB liposomiale (Ambisome®), 4160,00 Euro per AmB in complessi lipidici (Abelcet ®), 4977,00 Euro per il caspofungin (Cancidas®) e 4269,00 Euro per voriconazolo e.v. (Vfend®). Da pochi mesi è disponibile in Italia anche l’itraconazolo e.v. (Sporanox®) al costo ospedaliero di circa 100 Euro al giorno. Si ricorda, tuttavia, che attualmente, solo AmB liposomiale e caspofungin sono registrati in Italia con l’indicazione alla terapia empirica. Paradossalmente, nonostante l’ampia e datata esperienza dell’AmB desossicolato nella terapia empirica, la scheda tecnica di tale farmaco non prevede l’uso empirico.
Ovviamente, una accorta valutazione farmacoeconomica non deve basarsi unicamente sul costo delle molecole, ma deve tenere conto anche dei costi aggiuntivi dovuti, per esempio, agli effetti collaterali dei singoli farmaci. Due studi retrospettivi rispettivamente su 707 a 494 trattamenti con AmB desossicolato per varie indicazioni hanno valutato l’impatto dell’insufficienza renale correlata all’uso dell’antifungino sulla mortalità, sulla durata dell’ospedalizzazione e sui costi.^24,42 L’incidenza di nefrotossicità è stata rispettivamente del 30% e del 12%. Entrambi gli studi hanno dimostrato che l’insorgenza di insufficienza renale era associata ad un significativo aumento di mortalità. Tuttavia, mentre lo studio di Bates e coll24 dimostrava che l’insorgenza di insufficienza renale comportava anche una maggiore durata di ospedalizzazione di 8,2 giorni ed un aumento di costi per paziente di 29.823 dollari, gli stessi dati non sono stati confermati dal secondo studio di Harbarth e coll.⁴²
La prima valutazione farmacoeconomica nella quale l’AmB desossicolato è stata direttamente confrontata con l’AmB liposomiale è stata effettuata da Cagnoni et al.⁵³ che hanno analizzato retrospettivamente i dati dello studio multicentrico di Walsh et al.⁸ nel quale le due formulazioni di AmB sono state confrontate in terapia empirica. L’analisi è stata effettuata su 414 pazienti e, oltre al costo dei farmaci antifungini in studio, sono stati calcolati i costi di degenza dall’inizio del trattamento alla dimissione. Il costo medio complessivo è stato maggiore per i pazienti trattati con AmB liposomiale ($48.962 vs $43.183), tuttavia, escludendo il costo del farmaco il restante impegno assistenziale è stato economicamente più gravoso per i pazienti trattati con AmB desossicolato ($43.048 vs $39.648) a causa dell’incremento delle prestazioni diagnostiche e terapeutiche probabilmente da correlare alla tossicità del farmaco. Questo studio sembra dimostrare che l’uso empirico di AmB desossicolato non solo non si associa ad una aumentata mortalità rispetto all’AmB liposomiale ma, in una valutazione complessiva, mantiene anche discreti vantaggi farmacoeconomici. Inoltre, se consideriamo che nello studio di Walsh e coll.⁸ l’AmB desossicolato è stata somministrata senza tener conto di alcuna misura nefroprotettiva, l’uso del farmaco associato ad una corretta idratazione e supplementazione elettrolitica dovrebbe incidere positivamente anche da un punto di vista economico grazie al contenimento della sua tossicità.
Per quanto riguarda lo studio di terapia empirica nel quale sono stati comparati caspofungin e AmB liposomiale,¹⁶ una analisi farmacoeconomica ha dimostrato vantaggi a favore del trattamento con l’echinocandina sia relativamente al costo dei farmaci che ai costi derivanti dalla differente tossicità renale (Wingard et al, 44^th ICAAC, Abstract O-1619, Washington October 2004).

Lo spettro di attività antimicrobica

Nella scelta di un qualsiasi trattamento antimicrobico empirico è necessario conoscere lo spettro di attività dei farmaci disponibili e le informazioni epidemiologiche sulle possibili eziologie infettive per il singolo paziente. Tale principio deve essere rispettato anche per la terapia empirica antifungina ed è per questo che, alla luce del progressivo incremento di incidenza di infezioni da funghi filamentosi, un farmaco ad attività selettiva come il fluconazolo non dovrebbe essere impiegato in terapia empirica anche se alcuni studi riportati in letteratura ne hanno dimostrato l’efficacia in questa indicazione.^11-13 Anche i farmaci antifungini ad ampio spettro come le varie formulazioni di AmB, gli azoli itraconazolo e voriconazolo e l’echinocandina caspofungin presentano limiti di attività antimicrobica alcuni noti da tempo, altri emergenti negli ultimi anni. Nella Tabella 12 sono elencati i patogeni fungini causa di infezione invasiva nei pazienti immunocompromessi per i quali è stata descritta significativa resistenza in vitro alle varie molecole antimicotiche che possono essere impiegate nella terapia empirica. Per alcuni patogeni è ben nota una resistenza intrinseca verso determinati antimicotici, per altri sono state descritte percentuali di resistenza acquisita non elevate ma significative. Anche se la correlazione tra attività in vitro e attività in vivo degli antimicotici è ancora non del tutto chiara, in alcuni casi quasi sconosciuta, i test di attività antimicrobica vengono sempre più impiegati per guidare al trattamento delle infezioni fungine documentate soprattutto ora che disponiamo di numerose molecole antifungine con differenti caratteristiche antimicrobiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche.
Il problema di ogni tipo di terapia antimicrobica empirica, inclusa la terapia empirica antifungina, è la mancanza della documentazione microbiologica, per cui non solo potremmo trattare inutilmente un paziente neutropenico febbrile che non è affetto da alcuna patologia micotica, ma anche potremmo trovarci di fronte ad una occulta infezione micotica determinata da un patogeno resistente a uno o più farmaci antifungini ad ampio spettro. Alla luce di questa realtà, che comunque deriva da una ridotta capacità diagnostica delle infezioni fungine, anche il differente spettro antimicrobico dei vari farmaci antimicotici potrebbe essere preso in considerazione nella scelta della migliore terapia antifungina empirica. A questo punto, la domanda ovvia sembra essere: qual è il farmaco antifungino che assicura il più ampio spettro di azione in terapia empirica? Per rispondere a questa domanda dovremmo conoscere con esattezza la percentuale di resistenza di ogni patogeno fungino ai vari antimicotici e il loro impatto epidemiologico. In sostanza tanto è più preoccupante il fenomeno di resistenza di un patogeno quanto più è pesante il suo peso epidemiologico. Tuttavia, in considerazione della variabilità epidemiologica delle infezioni fungine e della variabilità per alcuni patogeni nella sensibilità in vitro agli antifungini, oltre al problema delle difficili comparazioni interlaboratorio e intralaboratorio dei test di sensibilitàin vitro, è molto difficile ottenere un calcolo preciso della probabilità per una terapia antifungina di incorrere in un patogeno resistente. Infatti, ad oggi non disponiamo di studi prospettici su grandi numeri che abbiano valutato sia l’incidenza delle infezioni da parte dei vari patogeni che la sensibilità in vitro di ognuno di essi. Nella Tabella 13 sono sintetizzati alcuni dati tratti dall’analisi della letteratura degli ultimi 10 anni con i quali si è tentato di estrapolare il peso epidemiologico del fenomeno delle resistenze verso i vari farmaci antifungini ad ampio spettro.54-98 Ovviamente, per le motivazioni di cui sopra, i dati estrapolati dall’analisi della letteratura devono essere presi con dovuta cautela in quanto tale metodologia di raccolta dei dati non è propriamente corretta da un punto di vista epidemiologico.
Un dato ben consolidato in letteratura è rappresentato dall’aumento dell’incidenza negli ultimi anni delle infezioni da Aspergillus species nei pazienti affetti da emopatie maligne.54-56 L’analisi di studi autoptici ed epidemiologici retrospettivi mostra che nell’ambito di tutte le micosi invasive, Aspergillus species è l’agente eziologico in circa il 60% dei casi, Candida species in circa il 33% dei casi, mentre meno del 10% delle infezioni micotiche sono causate complessivamente da zigomiceti, Fusarium species, Trichosporon secies, Geotrichum capitatum, Cryptococcus species, Scedosporium species ed altri lieviti o funghi filamentosi molto rari (54-56, 87-99). Nell’ambito delle aspergillosi invasive le specie più frequenti sono A. fumigatus (58%), A. flavus (25%), A. niger (5,3%) e A. terreus (4,7%). Per quanto riguarda le candidosi, le principali specie sono C. albicans (50%), C. parapsilosis (12,5%), C. glabrata (12,3%) e C. tropicalis (10,6%). L’attività antimicrobica degli antifungini ad ampio spettro varia in modo considerevole nei confronti delle varie specie di Aspergillus e di Candida (Tabella 13). In particolare, AmB dimostra elevata attività antimicrobica verso quasi tutte le specie di Candida, ad eccezione delle rare C. lusitaniae, mentre una significativa percentuale di resistenza è stata dimostrata verso A. terreus (90%) e A. flavus (25%). Al contrario caspofungin ed itraconazolo sono estremamente attivi verso tutte le specie di Aspergillus mentre dimostrano variabili percentuali di ridotta attività nei confronti di alcune specie di Candida. Per quanto riguarda i patogeni fungini più rari, è importante ricordare l’intrinseca resistenza degli zigomiceti e di Fusarium verso caspofungin ed itraconazolo. Come si può osservare nella riga conclusiva della Tabella 13 è possibile calcolare che la resistenza globale agli antimicotici ad ampio spettro varia dal 9,5 all’12% dei casi. Questo dato, pur estremamente approssimativo e di dubbio valore da un punto di vista strettamente epidemiologico, sembra indicare la scarsa probabilità che un trattamento empirico con qualsiasi antifungino ad ampio spettro possa essere inadeguato da un punto di vista della stretta attività antimicrobica. Infatti, se consideriamo, come già sottolineato, che in almeno la metà dei pazienti con neutropenia febbrile trattati empiricamente la causa di febbre non è una infezione fungina, è ragionevole ipotizzare che una minima parte dei pazienti (non superiore al 5%) rischi un trattamento non attivo da un punto di vista antimicrobico. Questo calcolo basato sull’analisi della più recente letteratura coincide con l’ipotesi già formulata da Corey e Boeckh come illustrato nella Tabella 2.⁴ Alla luce di queste osservazioni si può concludere che, a meno di peculiari situazioni epidemiologiche locali, le caratteristiche antimicrobiche dei vari antifungini ad ampio spettro non dovrebbero essere considerate tra i criteri di scelta nel trattamento antifungino empirico.

Conclusioni e ipotesi di scelta della terapia antifungina empirica nei pazienti affetti da emopatie maligne

Alla luce degli aspetti clinici, epidemiologici e farmacoeconomici estesamente trattati dalla letteratura scientifica degli ultimi anni è possibile delineare alcuni criteri che dovrebbero essere considerati nella scelta di un antifungino in terapia empirica.
1. Gli antimicotici attualmente registrati in Italia con l’indicazione alla terapia empirica sono l’AmB liposomiale ed il caspofungin. Paradossalmente, la scheda tecnica dell’AmB desossicolato non prevede l’uso empirico (tale indicazione non esisteva negli anni’50, quando il farmaco è stato messo in commercio), ma l’ampia e datata esperienza di questo antifungino in terapia empirica ne sancisce comunque l’indiscussa indicazione nella pratica clinica.
2. L’efficacia complessiva di tali farmaci in terapia empirica è paragonabile. Tuttavia, il caspofungin è l’unico farmaco ad aver mostrato vantaggi significativi rispetto all’AmB liposomiale in termini soprattutto di sopravvivenza.
3. Lo spettro di attività antimicrobica di tali antimicotici non dovrebbe essere considerato tra i criteri di scelta in quanto la probabilità di incontrare un patogeno resistente in vitro è bassa ed in ogni caso equiparabile tra i vari farmaci. Ovviamente, fenomeni epidemiologici locali, soprattutto relativamente ai funghi filamentosi, potrebbero condizionare i criteri di scelta in base al diverso spettro di azione dei vari farmaci.
4. Gli effetti collaterali da infusione e la tossicità renale propri dell’AmB desossicolato possono essere efficacemente contenuti con premedicazione farmacologica e semplici misure nefroprotettive. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale o in quelli a rischio elevato di tossicità renale, come i soggetti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali, l’uso dell’AmB desossicolato sembra essere eccessivamente rischioso. In tali casi il caspofungin, che possiede il migliore profilo di tossicità, tollerabilità e interazioni farmacologiche, può essere considerato il farmaco di prima scelta.
5. Il differente costo dei farmaci non può non essere considerato tra i criteri di scelta. In particolare il costo estremamente vantaggioso dell’AmB desossicolato rappresenta un valido motivo per continuare ad usare questo farmaco nonostante i ben noti effetti collaterali. Interessante è il profilo farmacoeconomico dell’itraconazolo e.v. che tuttavia non ha l’indicazione alla terapia empirica da parte degli organismi regolatori europei.
Nella Tabella 14 viene indicata una ipotesi di scelta della terapia antifungina empirica in varie categorie di pazienti con neutropenia febbrile in base ad efficacia, tossicità, interazioni farmacologiche e costi.

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