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DepoCyte: applicazioni cliniche attuali e future
prospettive in campo oncoematologico
Umberto Vitolo, Annalisa Chiappella, Carola Boccomini
UOA Ematologia Az. Ospedaliera S.Giovanni Battista,Torino
L’interessamento secondario del sistema nervoso centrale
(SNC) da parte del linfoma o di altri tumori è una complicanza
non comune, ma estremamente grave. Lo sviluppo della meningite
linfomatosa è caratterizzato da un progressivo deterioramento
neurologico ed è in genere associato a progressione della
malattia linfomatosa in modo disseminato. È possibile, anche
se raramente, una recidiva isolata a livello SNC. Un efficace
trattamento di tale complicanza è indispensabile per
migliorare la prognosi di questi pazienti. La prognosi dal momento
della recidiva a livello del SNC è estremamente infausta con
sopravvivenza mediana di pochi mesi. La terapia della meningite
linfomatosa o la profilassi di tale complicanza può
comprendere sia terapie dirette al SNC sia una terapia sistemica.
La terapia sistemica include methotrexate o Ara-C ad alte dosi e la
terapia diretta al SNC può comprendere una radioterapia mirata
ai siti di malattia radiologicamente visibili o la somministrazione
intratecale di methotrexate ed Ara-C. Il trattamento radioterapico
determina un elevato rischio di sequele tossiche a lungo termine
con progressivo deterioramento cognitivo; la terapia intratecale,
che necessita di frequenti somministrazioni, si associa a
complicanze acute quali cefalea, vertigini e aracnoidite chimica
oltre al rischio infettivo; tale terapia è pertanto spesso mal
tollerata e poco accettata dal paziente, in particolare con
età >60 anni.
Dopo che le cellule linfomatose hanno contaminato il liquido
cefalorachidiano, l’intero nevrasse è a rischio ed
è quindi opportuno che una corretta strategia terapeutica
preveda il raggiungimento di adeguate concentrazioni di
chemioterapico nel liquido cerebro-spinale. La citotossicità
della citarabina dipende sia dalla concentrazione del farmaco che
dalla durata dell’esposizione e pertanto la massima
attività anti-tumorale si ottiene quando concentrazioni
tumoricide sono mantenute nel microambiente delle cellule
neoplastiche per un periodo di tempo prolungato. Tuttavia, data la
breve emivita della citarabina di sole 3,4 ore, quando il farmaco
è iniettato libero nel liquor cerebro-spinale la
concentrazione citotossica è mantenuta per meno di 24 ore.
Inoltre, essendo il chemioterapico rapidamente eliminato, questo
non raggiunge adeguate concentrazioni ai due estremi del nevrasse.
La citarabina liposomiale (DepoCyte) è una particolare
formulazione di Citarabina in cui il farmaco è incapsulato in
un liposoma che ne determina un rilascio prolungato. Lo sviluppo
clinico del DepoCyte è iniziato nel 1993 con studi di fase
I-II nella meningosi da tumori solidi ed ematologici sia
nell’adulto che nei bambini. Al fine di dimostrare
l’efficacia della citarabina liposomiale nella meningosi
linfomatosa sono stati condotti due studi randomizzati di confronto
tra citarabina liposomiale e citarabina libera in pazienti con
linfoma non-Hodgkin con localizzazione SNC.1,2 (Figure 1,2,3) I pazienti inseriti
in entrambi gli studi dovevano avere un interessamento linfomatoso
del liquor citologicamente documentato e non dovevano essere stati
precedentemente trattati con Ara-C o MTX. I pazienti sono stati
randomizzati a ricevere DepoCyte 50 mg IT ogni 2 settimane per 1
mese o citarabina convenzionale 50 mg IT due volte alla settimana
per 1 mese; i pazienti responsivi dopo il primo mese di terapia
sono stati ulteriormente trattati per tre mesi come terapia di
consolidamento con due somministrazioni di DepoCyte ogni due
settimane e poi mensili per due mesi o di citarabina convenzionale
settimanale per un mese e ogni due settimane per due mesi. In
seguito i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento con
somministrazioni mensili di citarabina liposomiale o convenzionale
per 4 mesi. I due studi hanno incluso 352 e 28
pazienti.1 In entrambi gli studi i pazienti trattati con
DepoCyte hanno ottenuto una risposta significativamente più
elevata (71-72%) in confronto ai pazienti trattati con citarabina
convenzionale (15-18%). DepoCyte si è inoltre dimostrato in
grado di prolungare il tempo mediano alla progressione neurologica:
77 giorni in confronto a 48 giorni. Inoltre il 100% dei pazienti
trattati con DepoCyte ha potuto terminare il programma terapeutico
in confronto a circa il 50% dei pazienti trattati con citarabina
convenzionale.
La tossicità del trattamento con DepoCyte è stata
contenuta e sostanzialmente sovrapponibile a quella di citarabina
convenzionale, per quanto riguarda la nausea o il vomito (<20%);
una incidenza leggermente superiore di cefalea (25% vs 12%) è
stata riscontrata nei pazienti trattati con DepoCyte. La cefalea
era di grado lieve o moderato, ben controllata con FANS o
paracetamolo. È stata inoltre dimostrata l’assenza di
tossicità cumulativa per la formulazione liposomiale.
Tuttavia, se si escludono i pazienti trattati per via
intraventricolare, la cefalea si riduceva al 15% dei pazienti
trattati con DepoCyte per via intratecale. Inoltre
l’efficacia di DepoCyte è analoga sia se somministrato
per via intraventricolare che per via intratecale. Questa ultima,
quindi, data la ridotta tossicità e la maggior facilità
di somministrazione è senz’altro preferibile.
Un’analisi che tiene in considerazione sia l’efficacia
(durata della risposta e della sopravvivenza) che la qualità
della risposta e della vita (effetti collaterali della terapia,
tempo senza sintomi neurologici etc) (analisi TwiST) ha dimostrato
un significativo vantaggio di DepoCyte rispetto alla citarabina
convenzionale. I risultati di questi studi indicano con chiarezza
che i vantaggi farmacocinetici offerti dalla citarabina a lento
rilascio si convertono in un significativo vantaggio terapeutico
con una maggiore percentuale di pazienti responsivi ed un ritardo
della progressione neurologica. Il farmaco si è inoltre
dimostrato maneggevole con una tossicità caratterizzata
specialmente da cefalea secondaria ad aracnoidite in percentuale
analoga a quella che si osserva con la citarabina convenzionale.
Infine, ma non ultimo, il vantaggio considerevole di tale
formulazione è la minore frequenza delle somministrazioni
intratecali, ridotte a meno di un quarto: tale dato non è di
secondaria importanza potendo migliorare la qualità di vita di
pazienti già di per sé provati da una complicanza
invalidante quale la meningosi linfomatosa. La maggior compliance
del paziente al trattamento, si traduce in ultima analisi in una
possibilità di trattare un numero sempre maggiore di pazienti
con meningite linfomatosa.
Il favorevole rapporto efficacia/tollerabilità potreb-be
suggerirne l’uso anche nella profilassi della localizzazione
al SNC. (Figura
4) Primi esempi di questa applicazione sono l’inserimento
di DepoCyte in schemi terapeutici quali il CODOX-M/IVAC per il
linfoma di Burkitt. La particolare farmacocinetica della citarabina
liposomiale determina una concentrazione citotossica del farmaco
per più di 14 giorni e ben si adatta ad una profilassi dei
pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule con fattori di
rischio per localizzazione al SNC che sempre più spesso sono
ora trattati con schemi di chemioterapia dosedense (CHOP14, ACVBP,
MegaCHOP) ogni 14 giorni.
References
1. Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, Shapiro W, Swinnen L,
Rozenta JR, et al. Randomized trial of a slow-release versus
standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of
lymphomatous meningitis. J Clin Oncol 1999; 17:3110-6.
2. Howell SB. Liposomal cytarabine for the treatment of
lymphomatous memingitis. Lymphoma 2003; 6:10-4.